Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation

La présente invention concerne un procédé de modulation de la prolifération ou de la différenciation de cellules souches comprenant une étape de mise en contact desdites cellules souches avec une quantité efficace d'un activateur ou d'un inhibiteur d'une proprotéine convertase subtilisine kexine de type 9 (PCSK9). Les inventeurs ont mis en œuvre des analyses transcriptomiques globales en cellules souches pluripotentes induites humaines (CSPiH) et ont montré que l'inhibition de PCSK9 par petits ARN en épingle à cheveux (shRNA) et la mutation intracellulaire de PCSK9-R104C/V114A régulent négativement la voie de signalisation NODAL et ses cibles. Cette régulation se traduit par une réduction drastique de niveau de protéine P-SMAD2/SMAD2 total. Ceci s'est accompagné d'un taux de prolifération réduit dans lequel CSPiH-shPCSK9 et CSPiH-R104C/V114A demandées > 1,3-fois plus de temps pour doubler par comparaison avec leurs contreparties de commande. Ils ont montré que la PCSK9 a été régulée par cette voie de signalisation par interaction physique directe avec DACT2 «dishevelled-binding antagonist of beta-catenin 2» (antagoniste de bêta caténine se liant à « dishevelled » 2), un atténuateur intracellulaire du récepteur NODAL et favorisant sa dégradation des protéines. Ainsi, ces découvertes permettent de comprendre la différenciation et la prolifération de cellules.