Thesis defense Thomas Dupas

Shock is defined as an acute circulatory failure leading to tissue hypoxia. Septic and hemorrhagic shock are the two most common types of shock and are responsible for 11 and 1.9 million deaths respectively each year worldwide. Due to the use of symptomatic treatments for these complex pathologies, the mortality of shock states remains high. O-GlcNAcylation is an emerging post-translational modification notably involved in stress response and cell survival. The aims of my thesis were to study whether the stimulation of O-GlcNAcylation is beneficial in the early management of septic and hemorrhagic shock and to identify the associated mechanisms. For this purpose, rat models in septic or hemorrhagic shock were developed and treated or not with NButGT, a molecule which stimulate O-GlcNAcylation levels. We were able to demonstrate that treatment with NButGT increases O-GlcNAcylation levels and that this increase is associated with an improvement in the health status of the animals in both models. An O-GlcNAcylomic approach allowed us to identify O-GlcNAcylated proteins of interest. In conclusion, O-GlcNAcylation appears to be an interesting therapeutic approach in septic and hemorrhagic shock. The identification of beneficial mechanisms associated with the stimulation of O-GlcNAcylation is a major perspective.
 

Résumé

L’état de choc se défini comme une insuffisance circulatoire aigue aboutissant à une hypoxie tissulaire. Les chocs septique et hémorragique sont les deux types de choc les plus fréquents et sont responsables respectivement de 11 et 1,9 million de décès chaque année dans le monde. Du fait de l’usage de traitements symptomatiques face à ces pathologies complexes, la mortalité des états de choc reste élevée. La O-GlcNAcylation est une modification post-traductionnelle émergente notamment impliquée dans la réponse au stress et la survie cellulaire. Les objectifs de ma thèse ont été d’étudier si une stimulation de la O-GlcNAcylation est bénéfique dans la prise en charge précoce des chocs septique et hémorragique mais également d’identifier les mécanismes associés. Pour cela, des modèles de rat en choc septique ou hémorragique ont été mis au point et traités ou non avec du NButGT, molécule permettant de stimuler les niveaux de O-GlcNAcylation. Nous avons pu démontrer que le traitement au NButGT augmente les niveaux de O-GlcNAcylation et que cette augmentation est associée à une amélioration de l’état de santé des animaux et ceux dans les deux modèles. Une approche de O-GlcNAcylomique nous a permis d’identifier des protéines O-GlcNAcylées d’intérêt. En conclusion, la O-GlcNAcylation semble être une piste thérapeutique intéressante dans les états de choc septique et hémorragique. L’identification des mécanismes bénéfiques associés à la stimulation de la O-GlcNAcylation est une perspective majeure.