Soutenance de thèse Claire CASTRO

Les fibroblastes cardiaques régulent la matrice extracellulaire et peuvent être à l’origine de fibrose. Ces cellules sont non excitables, mais il a été démontré qu’elles expriment le canal sodique voltage dépendant Nav1.5 (gène SCN5A), impliqué dans des canalopthies. Les objectifs de ma thèse ont été de caractériser les modifications et les implications des fibroblastes dans la physiopathologie cardiaque et d’évaluer le rôle de Nav1.5 dans ces cellules grâce à deux modèles murins de canalopathies: la souris Scn5a+/-, pour les troubles progressifs de la conduction cardiaque (PCCD), et la souris Scn5a+/ΔQKP, pour le syndrome du QT long de type 3 (LQT3). Pour les PCCD, nous avons montré, une augmentation de la prolifération des fibroblastes ventriculaires en parallèle du développement d’une fibrose ventriculaire liée à la voie canonique du TGF-β. De plus, le blocage du récepteur au TGF-β ou l’utilisation du Gap-134 (activateur de la Cx43) diminuent la prolifération des fibroblastes et préviennent la fibrose.
Pour le LQT3, nous avons montré une augmentation de la prolifération des fibroblastes et de la production du TGF-β et de sa voie canonique, corrélés à l’augmentation de la taille des cœurs malades et l’apparition d’une fibrose interstitielle. L’inhibition du TGF-β diminue également la prolifération des fibroblastes. Enfin, nous avons montré que Nav1.5 est exprimé dans les fibroblastes ventriculaires et que la TTX et la ranolazine (bloqueurs de Nav1.5) diminuent faiblement mais significativement la prolifération des fibroblastes mutés. Inversement la vératridine augmente la prolifération des fibroblastes contrôles. En conclusion, ces travaux suggèrent une implication des fibroblastes cardiaques dans la physiopathologie des canalopathies liées à Nav1.5., et que les modifications des fibroblastes pourraient être modulées par le canal lui-même exprimé dans ces cellules.